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漢桓帝為掌握梁冀罪證及黨羽名單，假裝成小偷，到大臣家中盜竊，之後把贓物交還大臣，以此為樂。

大臣漸漸以被皇帝盜竊為榮。
一個夜晚，漢桓帝摸進梁冀府第，準備打開書房大門時，被梁府精兵扣下。
梁冀當場給漢桓帝賠罪：「皇上這麼晚過來，也不讓人通報一聲？」

漢桓帝說：「告訴你那還能叫偷嗎？朕今天被你捉到，是朕技藝不佳，咱們來日方長！」

梁冀無奈讓人把皇帝送回去，告訴他們，皇帝下次來書房就不用管他了。

過了幾天，漢桓帝以親衛假扮自己，到梁冀府第偷走叛黨名冊。

八月丁丑，漢桓帝讓梁冀親信中黃門張惲入宮，具瑗讓官吏逮捕張惲，說他「從外而入，圖謀不軌」。

漢桓帝駕臨前殿，召各個尚書前來，準備發動政變，尚書令尹勛持節，丞、郎以下官吏操兵守宮門，收回各個符節送入宮中。

具瑗率領左右廄騶(主駕車馬的騎士)、虎賁、羽林、都候劍戟士共千多人，與司隷校尉張彪共同包圍梁冀府，光祿勛袁盱持節收回梁冀大將軍印綬，改封為比景都鄉侯。

梁冀及妻子孫壽即日皆自殺，宗族衛尉梁叔、河南尹梁胤、屯騎校尉梁讓、越騎校尉梁忠、長大校尉梁戟等，中外宗親數十人都被處決。
太尉胡廣被免職，司徒韓演、司空孫朗逮捕入獄。

梁冀故吏賓客被罷免的有亖百多人，朝官幾乎一空，梁氏外戚集團一網打盡，灰飛煙滅，百姓莫不稱慶。

漢桓帝收繳梁冀府上財貨，合計三十多億，相當國家半年稅收，充實國庫，下令減免天下一半賦稅，解散梁冀建造的園林，賜予貧民。

漢桓帝誅殺梁冀後沉迷女色，後宮人數達五六千人。
太尉陳蕃上疏進諫說：「最近幾年莊稼歉收，萬人飢寒，不聊生活，而陛下您采女數千，這些后妃經常吃肉，穿奢華衣服，脂油粉黛一類的化妝品數不勝數。」
「俗話說『盜不過五女門』，女人導致家貧是常見現象。如今後宮的女人，難道不是導致國家貧窮的原因嗎？」
漢桓帝稍微採納陳蕃言論，放出五百多宮女。

八月壬午，漢桓帝立梁猛女為皇后，因忌諱梁改姓薄， 封薄猛女母親宣為長安君。

延熹四年（161年），漢桓帝追贈薄猛女父親鄧香，車騎將軍與安陽侯印綬，薄猛女改回姓鄧。
加封宣與侄子鄧康大縣，宣為昆陽君，鄧康為沘陽侯，賞賜巨萬計。

鄧康弟弟鄧統襲封昆陽侯，位居侍中、鄧統從兄鄧會襲安陽侯，任虎賁中郎將、鄧統弟弟鄧秉為淯陽侯，鄧氏宗族皆列校、郎將。

漢桓帝下詔賞賜誅殺梁冀有功之臣，宦官單超、徐璜、具瑗、左悺、唐衡五人皆被封為縣侯，世人謂之「五侯」，封尚書令尹勛等七人為亭侯。

「五侯」及親屬十分專橫，為亂一時，不僅朝中正直官員反對，漢桓帝開始擔憂，着手貶黜。

延熹五年（162年），宦官權勢日大，任用黨羽及子弟為官，布滿天下，「競為貪淫，朝野嗟怨」。

太尉楊秉與司空周景上言：「按照陽嘉年間舊典，宦官子弟不得居位秉勢。可遵此典，罷退貪婪兇殘，平息民憤。」
漢桓帝採納建議，將太尉楊秉上奏的五十多名宦官黨羽處死或罷免，「天下莫不肅然」，大大削弱宦官勢力。

延熹八年（165年），漢桓帝進一步清理宦官五侯。
司隷校尉韓演上奏彈劾宦官左悺，左悺自殺。
韓演奏稱宦官具瑗兄長有罪，漢桓帝將具瑗押入廷尉問罪。
具瑗到監獄謝罪，上交東武侯印綬，漢桓帝將具瑗貶為都鄉侯。
宦官單超、徐璜、唐衡等因此受牽連，紛紛遭貶。
漢桓帝順手沒收五大宦官子弟所有封地，五侯專權徹底終結。

五侯被清算後，漢桓帝任用新一批宦官，如管霸、蘇康、侯覽、曹節、王甫。
宦官集團以中常侍蘇康、管霸為首，他們排擠陷害忠良，爭相阿諛奉承漢桓帝。
大司農劉祐、廷尉馮緄、河南尹李膺皆受陷害被懲處。

東漢中後期，地方豪族勢力日益發展，形成很多仕宦名族，這些豪門大族憑家學開門授徒，門生、弟子、故吏遍布朝廷和地方。
外戚、宦官兄弟子侄、姻親故舊布州列郡，荼毒百姓。

漢桓帝為穩定政局，防止地方官員結黨營私，形成地方割據勢力威脅中央，頒布實施三互法，是中國古代歷史上第一個成文的官員任官迴避制度。

三互法是本籍迴避、姻親迴避、任官迴避。

鄧猛女成為皇后以來，仰仗尊位，愈發驕橫霸道，肆無忌憚，與漢桓帝寵妃郭貴人等人相互讒毀攻訐。

延熹八年（165年）二月，鄧猛女酗酒行兇，漢桓帝受許貴人挑撥，將鄧猛女打入暴室。

暴室是古代宮中織染布匹的官署，布匹需暴晒，故稱為「暴室」，後作為囚禁宮女或后妃場所。

漢桓帝令鄧猛女自殺，追貶為貴人，鄧猛女家屬被誅殺。

漢桓帝要立寵妃田聖為皇后，遭群臣反對。
司隷校尉應奉上書，引用西漢趙飛燕滅絶皇嗣的例子反對，太尉陳蕃以田聖出身卑微為由反對，提議冊立出身世家的貴人竇妙為皇后。

群臣與漢桓帝爭論立后事宜，不肯罷休，漢桓帝爭不過陳蕃等大臣，不得已之下，同年冬十月辛巳立竇妙為皇后。

竇妙當了皇后，漢桓帝很少寵幸，漢桓帝寵幸采女田聖等人。

黨人之議興起，從甘陵南北部發展壯大，轉入洛陽太學，三萬多太學生中，以郭林宗、賈偉節為首，與李膺、陳蕃、王暢互相褒揚，史稱「釡太學清議」。
渤海公族進階、扶風人魏齊卿，敢說敢講，不怕豪強，自公卿以下，無不畏懼他們的貶議，紛紛到門結納。

延熹九年（166年），好學博古，善於天文、陰陽之術的襄楷，詣闕（到天子宮闕）上疏，以天文、陰陽、災異之數，根據星象變化來預測人事政治吉凶。
借天文星象之變指斥宦官專權，政刑暴濫，勸漢桓帝納諫用賢，重人命，承天意，平冤獄，除酷刑，遠宦官，推薦《太平經》（于吉所傳《太平清領書》）。

漢桓帝迷信宗教，為延年祈福，派人到苦縣祭祀老子，在宮中祭祀黃老，於濯龍宮中合祭浮圖（屠）和老子。

宛城富商張汎，是漢桓帝后宮中一個美人的外親，善於雕鏤玩好之物，多次賄賂宦官，以此得到顯耀職位，憑藉伎巧，仗勢縱橫。

南陽功曹岑晊勸南陽太守成瑨收捕張汎等人，遇到漢桓帝下達大赦天下命令。
岑晊不顧赦令強行誅殺張汎，殺了張汎宗族賓客二百多人，然後才上奏朝廷。

山陽太守翟超，沒收中常侍侯覽所有財產，汝南太守劉質逮捕小黃門趙津，不顧朝廷赦令，將趙津拷打至死，然後才向朝廷上報。

九月，宦官鼓動張汎妻子上書訴訟，漢桓帝聞知此事，勃然大怒，認為是地方官吏公然對抗中央，下詔將南陽太守成瑨、汝南太守劉質一併逮捕，按律處斬。

《資治通鑒 卷第五十五 漢紀四十七 孝桓皇帝中延熹九年》記載：漢桓帝下達大赦天下命令前，與宦官交往的河內人張成擅長占卜，推算出朝廷將有大赦，故意指使兒子殺人。

河南尹李膺下令逮捕張成，赦令不久下達，張成因赦令逃脫收捕，李膺最終逮捕張成處死。

張成弟子牢修上書誣告李膺等人，蓄養太學生和游士，交結各郡生員，互相標榜，結成群黨，誹謗朝廷，敗壞風俗。
漢桓帝大怒，詔令全國，逮捕李膺、陳寔等二百多個「黨人」，漢桓帝懸金購賞逃走的黨人。

太尉陳蕃上疏極諫，漢桓帝忌諱陳蕃言辭激烈，假托陳蕃舉薦的人不稱職，策免陳蕃。

延熹十年（167年），尚書霍諝、城門校尉竇武共同上表為黨人求情，漢桓帝怒氣稍稍緩解，下詔釋放黨人回家，將黨人名字記錄在案，實施終生禁錮，這就是著名的「黨錮之禍」。

永康元年（167年）冬，漢桓帝病重不起，下詔將田聖等九位嬪妃晉陞至貴人（東漢貴人僅次於皇后），激怒皇后竇妙。

永康元年十二月二十八日（168年1月25日），漢桓帝於洛陽宮德陽前殿去世，享年三十六歲。

漢桓帝沒有任何子嗣存活，還未下葬，棺材放在德陽前殿，皇后竇妙積怒已久，在漢桓帝棺材前，當眾拔刀砍死田聖，準備把漢桓帝冊封的其他八位貴人全部殺盡，中常侍管霸、蘇康苦苦勸諫，竇妙才作罷。

漢桓帝死後諡號孝桓皇帝，廟號為威宗。
《逸周書·謚法解》：闢土遠服曰桓；克淨動民曰桓；闢土兼國曰桓。

建寧元年二月十三日（168年3月9日），漢桓帝葬於宣陵。
漢獻帝初平（190年），董卓當權時除去漢桓帝廟號。

諸葛亮在《出師表》中說：「先帝在時，每與臣論此事，未嘗不嘆息痛恨于桓靈也。」
「桓」指漢桓帝，「靈」指漢靈帝。

2019年，河南洛陽白草坡陵園遺址，出土寫有漢靈帝年號「光和三年造」石製器物，考古學者得以確認該陵墓是漢靈帝替漢桓帝修建的宣陵。

陵園遺址總面積約八十五萬平方米，除帝陵封土和地宮外，陵園內分布石殿、鐘虡、寢殿、園省、園寺吏舍等陵寢建築。

2021年1月，《新華社》報導，考古學者釐清漢桓帝宣陵位置，堪稱中國帝陵考古一大收穫。

主持白草坡東漢陵園發掘工作的洛陽市文物考古研究所副研究員王咸秋解釋，漢靈帝的文陵位置早已發現，出土漢靈帝年號器物，宣陵應是漢靈帝替漢桓帝建造。

建和元年（147年），西域安息帝國太子安世高，自西域安息帝國隻身東來。
《開元釋教錄》記載：東漢之末，安世高醫術有名，譯經傳入印度之醫學。

安世高在漢桓帝即位初年來華，得到漢桓帝接納，印度醫學源源不斷流入中國，對中醫藥發展產生一定影響。
這是目前最早關於中印之間醫學文化交流的明文記載。